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紫杉醇(Taxol)-抗癌药物

有机合成2018-06-19 19:45:12

紫杉醇(Taxol, Paclitaxel),大名鼎鼎的抗癌药物,用于治疗卵巢癌,乳腺癌,和非小细胞肺癌。紫杉醇是比较复杂的天然产物之一,属于二萜类(diterpene),有11个手性中心,其中二萜骨架上有9个,另外2个在其侧链上,骨架有四个环,从左至右依次为A, B, C, D, 其中A, B, C三个为全碳环,[6,8,6]排列,另外一个D环为氧杂环丁烷。紫杉醇最初是从一种生长在美国太平洋紫杉(Taxus Brevifolia, Pacific Yew)的树皮中提取,但是其含量非常低,约10-50公斤的树皮中才能提炼出1克紫杉醇,做一组临床实验需要2万5千棵成年紫杉,而这种树木在全世界分布较少,成长缓慢,大批量的砍伐会使得紫杉有濒临灭绝的危险,这也一度使紫杉醇的来源成为头痛的问题。


1989年佛罗里达州立大学的Robert A. Holton发现了一种半合成的方法,即由欧洲紫杉(Taxus Baccata, European Yew)的树叶中提取的10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-Deacetylbaccatin III)作为起始原料通过4步反应得到紫杉醇,欧洲紫杉树叶中的10-脱乙酰基浆果赤霉素III的含量可以达到0.1%。这一方法利用可再生的树叶,从而避免了砍伐紫杉得到树皮来提取的方法,在一定程度上解决了紫杉醇来源地匮乏。Robert A. Holton的半合成法不仅给他带来的名气,还给他本人和佛罗里达州立大学带来滚滚财源,1990年百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb, BMS)买断这项半合成的专利,前后共付给Holton教授和佛罗里达州立大学超过2亿美元。
Holton的半合成路线(改进版)如下,10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-Deacetylbaccatin III)用三乙基氯硅烷先保护位阻相对较小的7-位的二级醇,再把10-位的二级醇乙酰化得到11和环内酰胺2反应后在稀盐酸中一步脱除TES(triethylsilyl)和EE(ethoxyethyl)的保护基直接得到紫杉醇。

环内酰胺2可以由简单的原料制得。其关键步骤是酰氯3在碱存在下原位生成烯酮,再和席夫碱4发生[2+2]环加成得到5

多西紫杉醇(Docetaxel)是Sanofi-Aventis公司开发的紫杉烷类抗肿瘤药物,也是由10-脱乙酰基浆果赤霉素III半合成制备。其水溶性优于紫杉醇,具有光谱抗肿瘤性,主要用于治疗乳腺癌,卵巢癌,前列腺癌,和非小细胞肺癌等。年销售额超过25亿美元。


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